H.E.L 藥物結(jié)晶動(dòng)力學(xué)研究—PolyBLOCK 自動(dòng)平行合成儀

藥物結(jié)晶動(dòng)力學(xué)是研究藥物分子從溶液中結(jié)晶過程的科學(xué)，它涉及結(jié)晶過程中的成核、生長、溶解和聚集等現(xiàn)象。藥物結(jié)晶動(dòng)力學(xué)的研究對(duì)于開發(fā)高質(zhì)量的藥物產(chǎn)品至關(guān)重要，因?yàn)樗苯佑绊懰幬锏奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)（如溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度）和生產(chǎn)工藝的效率。

提高藥物質(zhì)量  

優(yōu)化晶體形態(tài)和尺寸：通過控制結(jié)晶條件，可以得到更理想的晶體形態(tài)和尺寸，提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性。

提高純度：結(jié)晶過程本身具有一定的純化作用，通過優(yōu)化結(jié)晶條件，可以減少雜質(zhì)的混入。

提高生產(chǎn)效率

縮短結(jié)晶時(shí)間：通過優(yōu)化成核和生長條件，可以縮短結(jié)晶時(shí)間，提高生產(chǎn)效率。

減少下游處理步驟：結(jié)晶過程可以直接從溶液中獲得固體藥物，減少了后續(xù)分離和純化的步驟。

藥物開發(fā)

新晶型的發(fā)現(xiàn)：通過結(jié)晶動(dòng)力學(xué)研究，可以發(fā)現(xiàn)藥物的新晶型，可能具有更好的藥效和穩(wěn)定性。

工藝放大：從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)生產(chǎn)的放大過程中，結(jié)晶動(dòng)力學(xué)的研究可以提供關(guān)鍵的工藝參數(shù)。

正是由于藥物結(jié)晶動(dòng)力學(xué)的重要作用，引起了越來越多的研究者的興趣。

案例：從介穩(wěn)區(qū)寬度研究對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）-乙醇溶液的成核動(dòng)力學(xué)    Mitchell, N. A., & Frawley, P. J. (2010). Nucleation kinetics of paracetamol–ethanol solutions from metastable zone widths.Journal of Crystal Growth, 312(15), 2740–2746. 

背景: 乙酰氨基酚（Acetaminophen），也被稱為撲熱息痛（Paracetamol），是一種常用的非處方解熱鎮(zhèn)痛藥。它在醫(yī)學(xué)上被廣泛用于緩解輕至中度疼痛以及降低發(fā)熱。成核是結(jié)晶過程的起始步驟，需要達(dá)到一定的過飽和度（supersaturation）才能發(fā)生。介穩(wěn)區(qū)寬度（Metastable Zone Width, MSZW）受多種因素影響，如冷卻速率、濃度、攪拌速率和溶液體積。文章研究了對(duì)乙酰氨基酚（paracetamol）-乙醇溶液在冷卻結(jié)晶過程中的成核動(dòng)力學(xué)，通過介穩(wěn)區(qū)寬度實(shí)驗(yàn)來估算成核動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

研究方法：研究采用了兩種理論方法：Ny′vlt的經(jīng)典質(zhì)量基礎(chǔ)方法和Kubota的數(shù)密度方法，并對(duì)比了兩者的預(yù)測結(jié)果。

通過MSZW實(shí)驗(yàn)估算對(duì)乙酰氨基酚-乙醇溶液的成核動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

驗(yàn)證Kubota理論在預(yù)測成核誘導(dǎo)時(shí)間方面的有效性。

研究攪拌速率和溶液體積對(duì)MSZW的影響。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：MSZW與冷卻速率和濃度的關(guān)系：

• MSZW隨冷卻速率增加而增大，隨飽和溫度升高而減小。

• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)中對(duì)乙酰氨基酚-乙醇溶液的溶解度數(shù)據(jù)一致。

成核動(dòng)力學(xué)參數(shù)：    

• Ny′vlt和Kubota兩種方法預(yù)測的成核速率在過飽和度為0.23 kg/kg時(shí)出現(xiàn)交叉，Kubota方法預(yù)測的成核速率更高攪拌速率和溶液體積的影響：

• MSZW隨攪拌速率增加而略有減小，但與溶液體積無關(guān)。

• 200 mL實(shí)驗(yàn)的精度高于100 mL實(shí)驗(yàn)

成核誘導(dǎo)時(shí)間：

• Kubota理論成功預(yù)測了成核誘導(dǎo)時(shí)間與過冷度的關(guān)系。

• 誘導(dǎo)時(shí)間與溶液溫度無關(guān)，驗(yàn)證了Kubota理論。

結(jié)論：

HEL PolyBLOCK系統(tǒng)能夠有效測量MSZWlNy′vlt和Kubota方法均能估算成核動(dòng)力學(xué)參數(shù)，但Kubota方法在預(yù)測誘導(dǎo)時(shí)間方面更具優(yōu)勢。

MSZW受攪拌速率影響，但與溶液體積無關(guān)。

成核誘導(dǎo)時(shí)間與溶液溫度無關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)首次驗(yàn)證了Kubota的誘導(dǎo)時(shí)間理論。

結(jié)晶成核實(shí)驗(yàn)：

實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)：使用HEL PolyBLOCK 自動(dòng)平行合成儀四反應(yīng)器系統(tǒng)，通過濁度測量檢測成核事件。

實(shí)驗(yàn)流程：

• 將飽和溶液加熱至高于飽和溫度15℃，保持30分鐘以確保完全溶解。

• 以恒定速率冷卻至目標(biāo)過冷度，保持恒溫直至檢測到成核。

• 冷卻速率：0.2-1℃/min

• 攪拌速率：250-500 rpm    

• 溶液體積：100 mL和200 mLl溶劑和溶質(zhì)：對(duì)乙酰氨基酚（純度≥99%）和乙醇（純度≥99%）         

Hazard Evaluation Laboratories 成立于1987年，總部設(shè)在倫敦，在中國、美國、德國、意大利、印度擁有分公司。全資的赫伊爾商貿(mào)（北京）有限公司于 2020年在北京設(shè)立。H.E.L最初是一家過程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評(píng)估的專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，對(duì)研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)承接工藝過程研發(fā)項(xiàng)目；同時(shí)提供安全咨詢，包括事故調(diào)查、HAZOP研究、安全設(shè)施的設(shè)計(jì)及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的過程工藝及安全專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，同時(shí)已經(jīng)發(fā)展成為一家致力于為客戶提供專業(yè)的過程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評(píng)估設(shè)備的國際集團(tuán)企業(yè)。

關(guān)于HEL：

H.E.L——Hazard Evaluation Laboratories 成立于1987年，總部設(shè)在倫敦，在中國、美國、德國、意大利、印度擁有分公司。全資的赫伊爾商貿(mào)（北京）有限公司于 2020年在北京設(shè)立。

關(guān)于綠綿科技

　　2001年成立的北京綠綿科技有限公司(簡稱：綠綿科技)以體現(xiàn)客戶服務(wù)價(jià)值為宗旨，以專業(yè)精神和技能為廣大實(shí)驗(yàn)室分析工作者提供樣品前處理、樣品制備及分析、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)精確分析和管理的全面解決方案，致力于協(xié)助客戶提高分析檢測的效率和水平。

　　主要代理產(chǎn)品：GC/MS/MS,LC/MS/MS新機(jī)租賃業(yè)務(wù)/LUMTECH循環(huán)制備液相/靜音型雙頻超聲清洗/Knauer研發(fā)，中試和生產(chǎn)脂質(zhì)納米顆粒（LNP)碰撞噴射混合器系統(tǒng)/冰點(diǎn)滲透壓儀、液相/超高壓液相色譜儀、在線SPE液相色譜儀/法國F-DGSi氮?dú)?，超高純氫氣氣體發(fā)生器，液氮發(fā)生器/Cytiva生命科學(xué)設(shè)備/LabOS實(shí)驗(yàn)室運(yùn)營系統(tǒng)/MassWorks準(zhǔn)確質(zhì)量數(shù)測定及分子式識(shí)別系統(tǒng)/MsMetrix氣質(zhì)香精香料分析軟件/Sin-QuEChERS農(nóng)殘凈化柱/制藥企業(yè)質(zhì)量回顧性報(bào)告系統(tǒng)（QRS)/英國赫伊爾生物反應(yīng)器，電池絕熱量熱、催化劑合成。

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