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III型吡拉西坦在一系列溶劑中的溶解度研究

藥物的晶型研究（Polymorphism Study）是制藥科學(xué)中的一個(gè)重要領(lǐng)域，主要研究藥物活性成分（API）在不同晶體結(jié)構(gòu)下的物理化學(xué)性質(zhì)差異。這些差異可能顯著影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度、生物利用度和療效。

晶型的定義：

多晶型（Polymorphism）：指具有相同化學(xué)組成的物質(zhì)在不同的晶體結(jié)構(gòu)中存在，這些結(jié)構(gòu)可能具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)。

晶型（Polymorph）：指藥物活性成分在不同晶體結(jié)構(gòu)中的具體形式，例如α型、β型、γ型等。

晶型的對性質(zhì)差異的影響：

溶解度：不同晶型的藥物在溶劑中的溶解度可能不同，這直接影響藥物的生物利用度。

穩(wěn)定性：某些晶型可能在特定條件下更穩(wěn)定，而其他晶型可能在儲(chǔ)存或加工過程中發(fā)生轉(zhuǎn)變。

生物利用度：晶型的溶解度和穩(wěn)定性直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和療效。

加工性能：晶型的物理性質(zhì)（如粒徑、形態(tài)、流動(dòng)性）影響藥物的加工和制劑工藝。

藥物的晶型研究對于優(yōu)化藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、提高穩(wěn)定性和生物利用度至關(guān)重要。通過實(shí)驗(yàn)和分析方法，可以深入理解不同晶型的特性，并選擇最適合的晶型用于藥物開發(fā)和生產(chǎn)。

案例：III型吡拉西坦在一系列溶劑中的溶解度研究

Maher, A., Croker, D., Rasmuson, ?. C., & Hodnett, B. K. (2010). Solubility of Form III Piracetam in a Range of Solvents. Journal of Chemical & Engineering Data, 55(11), 5314–5318. 

背景: 藥物的結(jié)晶過程對藥物產(chǎn)品的制造至關(guān)重要，因?yàn)榻Y(jié)晶后的固體分子可以以不同的晶體排列形式存在，這種現(xiàn)象稱為多晶型（polymorphism）。不同多晶型的藥物在物理化學(xué)性質(zhì)（如溶解度）上存在差異，這直接影響藥物的加工性、制造性和最終產(chǎn)品的質(zhì)量或性能。Piracetam是一種用于改善認(rèn)知功能障礙的藥物。文獻(xiàn)中對piracetam的不同多晶型命名存在混淆。本文采用的命名系統(tǒng)是多晶型編號(hào)后跟括號(hào)內(nèi)的晶格參數(shù)，例如FIII(6.525)。已報(bào)道的piracetam多晶型中，F(xiàn)III(6.525)在常溫下是熱力學(xué)穩(wěn)定的多晶型。迄今為止，尚未發(fā)表關(guān)于piracetam多晶型的溶解度數(shù)據(jù)。    

研究方法：研究通過實(shí)驗(yàn)測量了FIII(6.525)在不同溫度下的溶解度，并分析了溶劑極性、氫鍵供體能力等因素對溶解度的影響。使用HEL PolyBLOCK平行合成反應(yīng)器，通過冷卻結(jié)晶法從甲醇中分離出FIII(6.525)。在278至323 K的溫度范圍內(nèi)，使用五種溶劑（甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮和1,4-二氧六環(huán)）測量FIII(6.525)的溶解度。通過X射線衍射（XRD）、掃描電子顯微鏡（SEM）、傅里葉變換紅外光譜（FTIR）和差示掃描量熱法（DSC）對FIII(6.525)進(jìn)行表征。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：溶解度數(shù)據(jù)：

• FIII(6.525)在甲醇中的溶解度從278 K時(shí)的0.0796 g/g溶劑增加到323 K時(shí)的0.4804 g/g溶劑。

• 溶解度隨溫度升高而增加，且與溶劑的極性和氫鍵供體能力呈正相關(guān)。

• 隨著n-醇中碳原子數(shù)的增加，溶劑的極性和氫鍵供體能力降低，F(xiàn)III(6.525)的溶解度也隨之降低。

• 丙酮和1,4-二氧六環(huán)是非極性且不提供氫鍵的溶劑，因此FIII(6.525)在這兩種溶劑中的溶解度較低。

表征結(jié)果：

• XRD分析顯示，商業(yè)piracetam主要由FIII(6.525)組成，但含有少量FII(6.403)。

• FTIR光譜顯示FIII(6.525)特有的吸收區(qū)域在1100至1250 cm?1和2850至3050 cm?1。

• DSC掃描顯示FIII(6.525)在393 K時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)镕I(6.747)，F(xiàn)I(6.747)在425 K時(shí)熔化。

• SEM圖像顯示FIII(6.525)晶體具有六邊形形態(tài)，具有非常清晰的晶面。

• 溶解度與溫度的關(guān)系：使用van’t Hoff方程對溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，

• 計(jì)算得到的溶解焓（ΔHsoln）分別為甲醇28.4 kJ/mol、乙醇33.1 kJ/mol、2-丙醇36.0 kJ/mol、丙酮29.5 kJ/mol和1,4-二氧六環(huán)31.8 kJ/mol。使用Nordstr?m和Rasmuson提出的回歸方程對溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，預(yù)測FIII(6.525)的熔點(diǎn)。

結(jié)論：

• FIII(6.525) piracetam在所研究的五種溶劑中表現(xiàn)出廣泛的溶解度范圍。

• FIII(6.525)的溶解度受溶劑極性和氫鍵供體能力的影響。

• 在極性較高、氫鍵供體能力較強(qiáng)的溶劑（如甲醇）中，F(xiàn)III(6.525)的溶解度較高；而在非極性溶劑（如丙酮和1,4-二氧六環(huán)）中，溶解度較低。

• 通過擬合回歸方程，可以估計(jì)FIII(6.525)的熔點(diǎn)，為藥物的結(jié)晶工藝設(shè)計(jì)提供了重要的參考數(shù)據(jù)。

實(shí)驗(yàn)：HEL PolyBLOCK 自動(dòng)平行合成儀：用于制備FIII(6.525)

• 將80克piracetam溶解在200 mL甲醇中，溫度控制在333 K，攪拌速率為200 rpm。  

• 以1 K/min的速率將溶液冷卻至283 K

關(guān)于HEL：

H.E.L——Hazard Evaluation Laboratories 成立于1987年，總部設(shè)在倫敦，在中國、美國、德國、意大利、印度擁有分公司。全資的赫伊爾商貿(mào)（北京）有限公司于 2020年在北京設(shè)立。

H.E.L最初是一家過程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評(píng)估的專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，對研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)承接工藝過程研發(fā)項(xiàng)目；同時(shí)提供安全咨詢，包括事故調(diào)查、HAZOP研究、安全設(shè)施的設(shè)計(jì)及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的過程工藝及安全專業(yè)咨詢機(jī)構(gòu)，同時(shí)已經(jīng)發(fā)展成為一家致力于為客戶提供專業(yè)的過程工藝優(yōu)化及反應(yīng)危害評(píng)估設(shè)備的國際集團(tuán)企業(yè)。

關(guān)于綠綿科技

　　2001年成立的北京綠綿科技有限公司(簡稱：綠綿科技)以體現(xiàn)客戶服務(wù)價(jià)值為宗旨，以專業(yè)精神和技能為廣大實(shí)驗(yàn)室分析工作者提供樣品前處理、樣品制備及分析、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)精確分析和管理的全面解決方案，致力于協(xié)助客戶提高分析檢測的效率和水平。

　　主要代理產(chǎn)品：GC/MS/MS,LC/MS/MS新機(jī)租賃業(yè)務(wù)/LUMTECH循環(huán)制備液相/靜音型雙頻超聲清洗/Knauer研發(fā)，中試和生產(chǎn)脂質(zhì)納米顆粒（LNP)碰撞噴射混合器系統(tǒng)/冰點(diǎn)滲透壓儀、液相/超高壓液相色譜儀、在線SPE液相色譜儀/法國F-DGSi氮?dú)?，超高純氫氣氣體發(fā)生器，液氮發(fā)生器/Cytiva生命科學(xué)設(shè)備/LabOS實(shí)驗(yàn)室運(yùn)營系統(tǒng)/MassWorks準(zhǔn)確質(zhì)量數(shù)測定及分子式識(shí)別系統(tǒng)/MsMetrix氣質(zhì)香精香料分析軟件/Sin-QuEChERS農(nóng)殘凈化柱/制藥企業(yè)質(zhì)量回顧性報(bào)告系統(tǒng)（QRS)/英國赫伊爾生物反應(yīng)器，電池絕熱量熱、催化劑合成。

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