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　　2020年底，以Moderna和BioNTech為代表的公司其mRNA新冠肺炎疫苗獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)授權(quán)，mRNA這一新興生物技術(shù)開始起飛，并進(jìn)入到新的時代。兩家公司通過mRNA新冠肺炎疫苗獲得數(shù)百億美元收入，也讓生物制藥行業(yè)感覺到新技術(shù)的市場潛力。

　　隨著未來幾年新冠肺炎大流行的消退，新冠肺炎市場預(yù)計(jì)將萎縮到數(shù)十億美元，mRNA生物技術(shù)未來發(fā)展將走向何方也成了業(yè)界思考的新問題。

　　從目前正在開發(fā)的基于mRNA技術(shù)的疫苗和藥物，可根據(jù)其潛在作用機(jī)制分為三大應(yīng)用方向：預(yù)防性疫苗、治療性疫苗和治療性藥物，涉及到疾病領(lǐng)域主要是腫瘤學(xué)、自身免疫和呼吸系統(tǒng)等。

　　預(yù)防性疫苗

　　預(yù)防性疫苗在未來15年將依舊是mRNA領(lǐng)域的主導(dǎo)，因?yàn)轭A(yù)防性疫苗目前具有大量的研發(fā)管線、更高的成功概率(POS)以及mRNA相對于其他疫苗技術(shù)的優(yōu)勢。

　　目前的mRNA行業(yè)研發(fā)活動也主要集中在預(yù)防性疫苗上，77%的mRNA公司至少有一種預(yù)防性疫苗在研發(fā)中。短期內(nèi)，大部分預(yù)防性疫苗收入仍將來自新冠肺炎產(chǎn)品，而中長期來看，其他針對呼吸道合胞病毒和流感等疾病的疫苗可能會覆蓋更廣泛的人群，但價格上漲空間有限。

　　盡管許多適應(yīng)癥已有上市的產(chǎn)品占據(jù)，并且疫苗的競爭可能會很激烈，但mRNA在研發(fā)速度方面比其他技術(shù)具有明顯優(yōu)勢，至少在新冠肺炎的保護(hù)率方面具有優(yōu)勢。因此，預(yù)計(jì)預(yù)防性mRNA疫苗將比其他技術(shù)類型疫苗贏得更大市場份額。

　　考慮到主要適應(yīng)癥內(nèi)的目標(biāo)人群滲透率、定價和競爭，估計(jì)全球預(yù)防性mRNA疫苗每個研發(fā)管線項(xiàng)目的平均銷售額峰值約為8億美元（針對新冠肺炎疫苗以外的產(chǎn)品），2035年總市場（經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整）的規(guī)模為70-100億美元（不包括新冠肺炎疫苗）和120-150億美元（包括新冠肺炎疫苗）。

　　治療性疫苗

　　治療性疫苗很可能是mRNA產(chǎn)品的一個利基空間，但由于患者群體的規(guī)模以及在針對多種腫瘤相關(guān)抗原的療法中可能占主導(dǎo)地位，因此具有巨大的市場潛力。然而，該領(lǐng)域的臨床、監(jiān)管和制造風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。

　　mRNA治療性疫苗的研發(fā)目前主要集中在免疫腫瘤學(xué)(IO)，候選疫苗可以根據(jù)其針對單個還是多個抗原進(jìn)行分類。

　　單抗原疫苗為靶向難以治療的藥物靶點(diǎn)提供了新途徑，如果獲得成功，可能會在相對較少的患者群體中獲得高價值。單抗原疫苗開發(fā)的踐行者包括由Moderna/默沙東開發(fā)的用于KRAS突變癌癥的mRNA-5671和由BioNTech開發(fā)的用于HPV-16+癌癥的BNT113，兩者都處于I期階段。然而，多肽疫苗盡管處于早期開發(fā)階段，但可能會給mRNA疫苗帶來競爭壓力。

　　目前，大多數(shù)mRNA治療性疫苗（26個已知靶點(diǎn)中的19個）是多抗原疫苗，例如個性化癌癥疫苗(PCV)，其中mRNA優(yōu)于多肽類的疫苗。個性化癌癥疫苗提供了初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)，例如Moderna的mRNA-4157作為單一療法以及與帕博利珠單抗聯(lián)合使用。

　　行業(yè)越來越關(guān)注與免疫腫瘤藥物（如PD1/PDL1阻滯劑）的聯(lián)合策略，用于疾病負(fù)擔(dān)較低且免疫系統(tǒng)仍然有效患者的早期治療。因此，單一個性化癌癥疫苗的市場規(guī)模可能很大。在獲得領(lǐng)域者的概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)后，用于各種癌癥類型的mRNA個性化癌癥疫苗研發(fā)管線將出現(xiàn)爆炸式增長。研發(fā)活動的增長也會受到中國作為新興免疫腫瘤藥物研發(fā)中心的推動。中國在過去5年成立了多家專注于mRNA的公司，包括蘇州艾博生物、斯微生物和藍(lán)鵲生物。

　　然而，mRNA治療性疫苗面臨著幾個挑戰(zhàn)。首先，針對患者的早期治療與另一種免疫腫瘤藥物聯(lián)合可能需要較長的隨訪時間和涉及與免疫腫瘤單藥治療組直接比較的關(guān)鍵試驗(yàn)；這兩項(xiàng)要求都代表著高臨床和監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)。其次，要釋放個性化癌癥疫苗市場潛力，需要解決實(shí)現(xiàn)優(yōu)化制造和商業(yè)途徑的挑戰(zhàn)。個性化癌癥疫苗需要較長的制造交貨時間（通常為4周到3個月），這比CAR-T細(xì)胞療法（通常為2周）要長。一種解決方案是確定具有相似腫瘤相關(guān)抗原的患者亞組，以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)規(guī)模。mRNA公司與基因組公司合作開發(fā)伴隨診斷，應(yīng)該有助于解決識別和細(xì)分潛在患者的問題。

　　考慮到上述因素，以及目標(biāo)人群規(guī)模、模式之間和模式內(nèi)的競爭、定價、市場滲透率和更高的風(fēng)險(xiǎn)，估計(jì)個性化癌癥疫苗產(chǎn)品的平均銷售額峰值約為50億美元，而針對單一疾病的產(chǎn)品約為13億美元。到2035年，mRNA治療性疫苗總市場（經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整）估計(jì)為70-100億美元。

　　治療性藥物

　　治療性藥物將是mRNA產(chǎn)品的機(jī)會主義領(lǐng)域，涉及多種適應(yīng)癥，但與其他療法相比，是否具有臨床優(yōu)勢尚不清楚，也存在較高的臨床風(fēng)險(xiǎn)。長期機(jī)會將取決于遞送系統(tǒng)和基因編輯等領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步。

　　對于蛋白質(zhì)替代療法，在某些情況下，與標(biāo)準(zhǔn)重組蛋白策略相比，mRNA平臺可能具有遞送優(yōu)勢，但面臨的技術(shù)挑戰(zhàn)近期還沒有明確的解決方案，包括缺乏器官選擇性、頻繁遞送的潛在需求和高免疫原性。初，由于治療藥物利用免疫系統(tǒng)，例如，編碼雙特異性抗體的mRNA與T細(xì)胞上的CD3和腫瘤細(xì)胞上的靶抗原結(jié)合，這可能會限制mRNA療法來解決腫瘤學(xué)適應(yīng)癥的子集。對于遺傳疾病和罕見疾病，mRNA療法可能需要與基因療法競爭。后者已在遺傳疾病方面處于更晚期的臨床試驗(yàn)階段，可以為患者提供更持續(xù)的治療性蛋白供應(yīng)。

　　鑒于上述情況，治療性藥物大概占10-30%的mRNA份額，并且每個治療領(lǐng)域的mRNA治療性藥物成功概率也會低于平均水平。基于此，預(yù)計(jì)腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾?。ㄖ饕悄倚岳w維化）和罕見疾病的mRNA治療性藥物項(xiàng)目平均銷售額峰值分別約為11億美元、18億美元和5億美元。估計(jì)2035年整體市場規(guī)模風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后為40-50億美元。

　　短期內(nèi)，mRNA市場僅由新冠肺炎疫苗支撐，估計(jì)2021年其市場將超過500億美元。在2023年至2025年期間，由于主要市場對新冠肺炎疫苗的需求減少以及缺乏新產(chǎn)品上市，預(yù)計(jì)會出現(xiàn)下降，而加強(qiáng)注射和更廣泛的全球使用可能會支持該技術(shù)領(lǐng)域約200億美元的銷售額。隨著mRNA其他預(yù)防性疫苗和治療性疫苗的進(jìn)入市場，預(yù)計(jì)該市場將從2028年開始反彈，到2035年將達(dá)到230億美元。預(yù)計(jì)預(yù)防性疫苗仍將是mRNA領(lǐng)域的基石，到2035年市場份額將超過50%，用于癌癥的治療性疫苗大約為30%，而治療性藥物的占比不到20%。

　　總之，隨著給藥遞送系統(tǒng)改善和穩(wěn)定性方面進(jìn)一步進(jìn)展，mRNA有競爭成為廣泛臨床應(yīng)用技術(shù)類型的潛力。

　　文章轉(zhuǎn)載：本文來自「新藥前沿」