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從1960年mRNA首次被成功提取，60多年后通過改造mRNA得到具有劃時(shí)代意義的mRNA新冠疫苗，mRNA技術(shù)才真正發(fā)揮巨大作用。要不是因?yàn)橐晃慌茖W(xué)家的堅(jiān)持，這項(xiàng)技術(shù)或許還要很久才會被關(guān)注。

不過，雖然以疫苗產(chǎn)品聞名，但mRNA技術(shù)的未來遠(yuǎn)不止于此。今年10月，BioNTech的兩位創(chuàng)始人在接受BBC采訪時(shí)表示，基于mRNA疫苗技術(shù)路線的癌癥疫苗研究已經(jīng)取得了突破，有望于2030年前問世。如果mRNA技術(shù)發(fā)展能夠順利，那么人類離治愈癌癥可能不遠(yuǎn)了。

一、從邊緣到舞臺中央

1985年，匈牙利生物研究員卡塔琳·卡里科因遲遲沒有研究成果而被匈牙利科學(xué)院生物研究中心解雇。癡情于mRNA的她原本想在歐洲找到一份繼續(xù)研究的工作，卻接連遭遇挫敗。無奈之下，卡塔琳·卡里科轉(zhuǎn)戰(zhàn)美國，卻仍然屢屢碰壁。

1995年，由于持續(xù)性地?zé)o法申請到項(xiàng)目基金，在賓夕法尼亞工作六年后的卡塔林·卡里科被降職，錯(cuò)失成為該校全職教授的機(jī)會。直至1997年加入同樣堅(jiān)信mRNA技術(shù)的免疫學(xué)家德魯·魏斯曼的團(tuán)隊(duì)，卡塔林·卡里科的研究才開始出現(xiàn)轉(zhuǎn)機(jī)。

德魯·魏斯曼（Drew Weissman）和卡塔林·卡里科（Katalin Karikó），來源：參考資料1

在卡塔林·卡里科之前的研究過程遇到的最大的瓶頸是，不管是天然RNA還是在體外人工合成的RNA，都會毫無例外地激活人體免疫細(xì)胞的反應(yīng)，從而導(dǎo)致RNA還沒來得及被翻譯成蛋白質(zhì)就降解了。2005年在德魯·魏斯曼的協(xié)助下，卡塔林·卡里科發(fā)現(xiàn)對RNA組成成分之一的尿苷修飾后的mRNA都可逃避免疫傳感器的信號識別，從而解決了RNA應(yīng)用研究中最大的難題。這一突破性的研究發(fā)表在了Immunity雜志上，這也標(biāo)志著RNA療法的誕生。

2007年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的助理教授德里克·羅西通過使用卡塔林·卡里科和德魯·魏斯曼修飾mRNA尿苷的方法在干細(xì)胞上進(jìn)行RNA的應(yīng)用研究，嘗試將體細(xì)胞重編程為胚胎樣干細(xì)胞。在經(jīng)過一年多的探索后，他們成功了。2010年，這一研究被《時(shí)代》雜志評為當(dāng)年的十大醫(yī)學(xué)突破之一。

很快，德里克·羅西便成立了Moderna公司。

在德國，一對土耳其科學(xué)家夫妻烏古爾·薩欣和奧茲朗·圖雷利早早就關(guān)注到了卡塔林·卡里科和德魯·魏斯曼的研究，也迅速地創(chuàng)立了基于mRNA療法的生物技術(shù)公司——BioNTech。

BioNTech創(chuàng)始人烏古爾·薩欣和奧茲朗·圖雷利來源：參考資料4

往后的故事，大家都已經(jīng)耳熟能詳。疫情之下，mRNA疫苗成為全球最大的醫(yī)藥品類。2021年，BioNTech的BNT162b2疫苗和Moderna的mRNA-1273疫苗分別創(chuàng)下404億美元和176.75億美元的營收，成為全球銷售額第一和第三的醫(yī)療產(chǎn)品。

然而，mRNA疫苗治療癌癥仍然面臨很多挑戰(zhàn)，比如識別腫瘤特異性表位仍然是一個(gè)長期需要探索的問題，比如如何驗(yàn)證最可行的給藥方式等。

二、必須突破的挑戰(zhàn)

mRNA癌癥疫苗可分為兩類，包括基于樹突狀細(xì)胞(DC)給藥的mRNA疫苗和直接注射的mRNA疫苗。

DC疫苗通過體外轉(zhuǎn)錄獲得mRNA，轉(zhuǎn)染至DC后，mRNA在細(xì)胞質(zhì)中翻譯形成抗原從而激活DC，將激活的DC注入人體以激發(fā)免疫系統(tǒng)應(yīng)答，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的；直接注射的mRNA疫苗則是以粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)作為佐劑，將編碼相關(guān)抗原的mRNA注射入患者體內(nèi)，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抑制腫瘤細(xì)胞生長。

基于mRNA的疫苗作用模式來源：參考資料3

1996年，第一個(gè)基于mRNA的癌癥疫苗研究首先在DC中進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)。如今，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步使mRNA的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、注射方式得到多方面優(yōu)化。mRNA可以通過皮內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、結(jié)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)、瘤內(nèi)和靜脈注射等方式進(jìn)行給藥。如何將其成功的遞送到人體成了mRNA技術(shù)發(fā)展的最大挑戰(zhàn)。

mRNA由單鏈構(gòu)成，很容易在人體內(nèi)發(fā)生降解；同時(shí)，mRNA想要實(shí)現(xiàn)翻譯功能必須進(jìn)入到細(xì)胞膜內(nèi)，但由于mRNA和細(xì)胞膜均帶負(fù)電荷，會產(chǎn)生排斥反應(yīng)，導(dǎo)致mRNA難以進(jìn)入。受這些因素阻礙，即使mRNA不會引起免疫反應(yīng)，但仍難以起到安全穩(wěn)定的治療目的。

為了促進(jìn)細(xì)胞對mRNA的攝取，科學(xué)家開始嘗試?yán)眠f送系統(tǒng)來輔助。為了提高遞送效率并盡可能降低治療副作用，研究者開發(fā)了多種包裹mRNA的遞送載體。遞送mRNA疫苗的手段有物理方法、病毒載體方法和非病毒載體方法。脂質(zhì)體及其衍生物已成為目前遞送mRNA最有效的非病毒載體。用于遞送mRNA疫苗的脂質(zhì)載體主要分為以下幾種：脂質(zhì)體復(fù)合物(LP)；脂質(zhì)體聚合物(LPR)；脂質(zhì)體納米粒(LNP)；陽離子納米乳(CNE)。

目前三種mRNA新冠疫苗均采用了LNP遞送系統(tǒng)。

LNP通常包括四種成分，可電離脂質(zhì)/可離子化脂質(zhì)、膽固醇、輔助磷脂/中性脂質(zhì)、PEG修飾脂質(zhì)，它們共同封裝和保護(hù)脆弱的mRNA。不同分子及構(gòu)成比例是各家LNP系統(tǒng)的主要差異所在。

但以LNP為載體制備的mRNA制劑會在肝臟及脾臟聚集，難以靶向其他部位，并易發(fā)生滲漏，在很大程度上限制其作為藥物載體的應(yīng)用。行業(yè)也正在探索脂質(zhì)復(fù)合物、多聚體等新型遞送載體。

LNP遞送載體結(jié)構(gòu)，來源：https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220620/content-1385362.html

聚合物和聚合物納米顆粒臨床進(jìn)展不如LNP，但聚合物具有與脂質(zhì)相似的優(yōu)勢，能夠有效傳遞mRNA，陽離子聚合物將核酸濃縮成具有不同形狀和大小的復(fù)合物，可通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。

聚乙烯亞胺是研究最廣泛的核酸傳遞聚合物，盡管其功效卓越，但由于其高電荷密度以及毒性限制了應(yīng)用。

新型含脂聚合物電荷改變可釋放轉(zhuǎn)運(yùn)體(CARTs)能有效地靶向T細(xì)胞，操縱T細(xì)胞是非常困難的，因此，CART是一種極具吸引力的傳遞材料，在mRNA疫苗和基因治療領(lǐng)域具有巨大潛力。

多肽也可以將mRNA傳遞到細(xì)胞中，這要?dú)w功于其主鏈和側(cè)鏈中的陽離子或兩親胺基，這些陽離子或兩親胺基與mRNA靜電結(jié)合并形成納米復(fù)合物。

角鯊烯陽離子納米乳液也可以傳遞mRNA，這些納米乳劑由油性角鯊烯核組成，不過角鯊烯基陽離子納米乳劑從內(nèi)涵體逃逸并將mRNA輸送到細(xì)胞質(zhì)中的機(jī)制尚不清楚。

有了這些日漸成熟的遞送技術(shù)，mRNA癌癥疫苗開發(fā)到什么程度了？

三、巨頭時(shí)代來臨

實(shí)際上，mRNA三大巨頭BioNTech、Moderna、CureVac以及國內(nèi)的一些mRNA企業(yè)，早在開發(fā)新冠疫苗之前，主要都將治療性的癌癥疫苗作為各自mRNA技術(shù)的核心項(xiàng)目進(jìn)行推進(jìn)。

從研發(fā)現(xiàn)狀來看，mRNA疫苗已被廣泛嘗試應(yīng)用于包括前列腺癌、急性骨髓白血病、轉(zhuǎn)移黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等多種類型腫瘤的治療研究。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，BioNTech擁有超過30個(gè)產(chǎn)品管線，腫瘤相關(guān)的約15個(gè)，其正在開發(fā)針對直腸癌、黑色素瘤和其他癌癥類型的治療方法。其中針對晚期黑色素瘤和HPV16陽性頭頸癌的BNT111和BNT113產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床II期，針對病人來源特異性抗原的個(gè)性化癌癥疫苗BNT122也已經(jīng)進(jìn)入臨床I、II期。2021年11月，BioNTech發(fā)布公告宣布美國FDA授予了其mRNA癌癥疫苗BNT111快速通道資格。

BioNTech部分mRNA研發(fā)管線

來源：BioNTech官網(wǎng)

Moderna同樣處于競速中。Moderna目前產(chǎn)品線合計(jì)超過45個(gè)，與腫瘤相關(guān)的約5個(gè)。其中有一款個(gè)性化的癌癥疫苗mRNA-4157，能夠容納高達(dá)34個(gè)編碼新抗原的mRNA序列，針對多個(gè)癌種，在臨床I期的疾病控制率達(dá)到了90%，目前正在進(jìn)行臨床II期試驗(yàn)。

今年10月，Moderna宣布與默沙東合作，將聯(lián)合開發(fā)并銷售一種個(gè)性化精準(zhǔn)治療癌癥疫苗，推動Moderna的mRNA技術(shù)與默沙東PD-1 Keytruda聯(lián)用，探索治療高危黑色素瘤患者。目前，該項(xiàng)目處于臨床試驗(yàn)II期，共招募了157例受試者。

CureVac專注于開發(fā)針對腫瘤、罕見病和傳染性疾病的mRNA療法，已有14個(gè)候選藥物，其中9款候選藥物已經(jīng)進(jìn)入了臨床階段。其中，CV-8102是一款基于RNA的單鏈非編碼TLR-7/8和RIG-1激動劑，早在2017年就已開展了I期臨床研究，用于晚期黑色素瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌或腺樣囊性癌患者的治療。

但是目前全球范圍內(nèi)大部分mRNA癌癥疫苗管線的研發(fā)都還處于較早階段，基礎(chǔ)性研究也尚未完全成熟，中國企業(yè)還是有很大的機(jī)會實(shí)現(xiàn)彎道超車。

四、能否彎道超車？

2022年11月11日，中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心王海研究團(tuán)隊(duì)在Advanced Functional Materials期刊發(fā)表了一篇研究論文。該研究開發(fā)了一種水凝膠-LNPs系統(tǒng)(HA-mRLNPs)，可以有效地將編碼腫瘤抗原的mRNA遞送到樹突狀細(xì)胞進(jìn)行抗原呈遞，誘導(dǎo)抗原特異性CD8+T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，而且可在室溫下儲存。該研究證明穩(wěn)定和持久免疫水凝膠-LNPs體系可用于有效的腫瘤免疫治療。

水凝膠-LNPs系統(tǒng)制備和體內(nèi)腫瘤免疫示意圖

來源：參考資料7

這項(xiàng)研究的出現(xiàn)也證明了我國完全有能力在mRNA的基礎(chǔ)性研究中取得突破。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國專注mRNA技術(shù)開發(fā)的至少有26家，這一數(shù)量正在急劇增加。其中實(shí)力領(lǐng)先且臨床試驗(yàn)進(jìn)度靠前的公司包括艾博生物、斯微生物、麗凡達(dá)/艾美疫苗、深信生物、堯唐生物、嘉晨西海、瑞吉生物、藍(lán)鵲生物等。

艾博生物成立于2019年，擁有業(yè)界領(lǐng)先并具有自主知識產(chǎn)權(quán)的mRNA和納米遞送技術(shù)平臺，自主研發(fā)的動態(tài)精準(zhǔn)混合技術(shù)可適用于納米脂球的工業(yè)化生產(chǎn)。目前進(jìn)展最快的一款mRNA疫苗為艾博生物聯(lián)合沃森生物、軍事科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究院共同研發(fā)mRNA新冠疫苗ARCoV，已于2022年9月獲印度尼西亞食品藥品監(jiān)督管理局(BPOM)頒發(fā)緊急用途許可證，這是艾博生物在海外獲得的第一個(gè)EUA，也是中國首款在國際上獲批的mRNA疫苗。

不過目前艾博生物研發(fā)管線中主要為預(yù)防性病毒疫苗，尚未見到布局mRNA癌癥疫苗進(jìn)入臨床階段。但在艾博生物的公開介紹中表示，癌癥疫苗是艾博生物在腫瘤領(lǐng)域產(chǎn)品開發(fā)的一個(gè)最為重要、也是目前項(xiàng)目占比最大的方向。

艾博生物研發(fā)管線來源：艾博生物官網(wǎng)

斯微生物2016年5月成立于上海張江，2017年獲得休斯頓衛(wèi)理會醫(yī)院授權(quán)LPP遞送平臺全球獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，2018年建成mRNA生產(chǎn)中心，完成mRNA合成平臺驗(yàn)證、納米制劑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)驗(yàn)證。今年10月，斯微生物宣布其自主研發(fā)的mRNA新冠疫苗三期臨床試驗(yàn)已在老撾正式啟動。關(guān)于癌癥疫苗的研發(fā)進(jìn)展，斯微生物透露，目前其mRNA個(gè)性化癌癥疫苗已在澳大利亞開展I期臨床，這是國內(nèi)第一家進(jìn)入臨床的個(gè)性化癌癥疫苗。

嘉晨西海成立于2019年，是國內(nèi)mRNA行業(yè)中工業(yè)經(jīng)驗(yàn)尤其是CMC方面經(jīng)驗(yàn)領(lǐng)先的一家公司，管線涵蓋腫瘤免疫治療、傳染病疫苗、罕見病和醫(yī)學(xué)美容，其中自復(fù)制mRNA癌癥疫苗項(xiàng)目JCXH-211和JCXH-212分別在美國和中國進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)。

總的來看，國內(nèi)的mRNA癌癥疫苗領(lǐng)域從數(shù)量來講還不能構(gòu)成競爭關(guān)系，更多的是在共同推動mRNA癌癥疫苗的應(yīng)用與發(fā)展，處于努力把管線推進(jìn)到臨床應(yīng)用的初始階段。而一些國內(nèi)Big Pharma的入場支持，如石藥集團(tuán)等，或許更多的只是看中mRNA新冠疫苗的短期收益，而非真正想要投入mRNA技術(shù)的發(fā)展。

結(jié)語

未來，mRNA技術(shù)在癌癥疫苗研發(fā)方面的成果是非常值得期待的，新冠疫情給了mRNA一次千載難逢的機(jī)會，在行業(yè)領(lǐng)先者們獲得巨大的收益后，對mRNA的投入也將會史無前例。假設(shè)2030年便能看到mRNA癌癥疫苗的成果，那將是人類醫(yī)療史上最偉大的時(shí)刻之一。

國內(nèi)在mRNA技術(shù)的發(fā)展中，切忌目光短淺，mRNA并非只有做新冠疫苗才是唯一出路。只有真正投入到基礎(chǔ)性的研究中去，才有實(shí)現(xiàn)彎道超車的可能。但很遺憾，目前國內(nèi)無論Biotech還是Big Pharma當(dāng)下的重心都不在此，如果不盡力彌補(bǔ)技術(shù)上的差距，就算mRNA的下一個(gè)風(fēng)口來了，國內(nèi)企業(yè)也很難把握得住。后續(xù)發(fā)展如何，作者還將持續(xù)關(guān)注。

參考資料

1、《十年磨一劍：mRNA疫苗誕生史》，生物世界，2021-1-27

2、《用于腫瘤&罕見病治療的mRNA藥物有哪些？》，藥投圈，2020-12-16

3、《柳葉刀綜述：mRNA癌癥疫苗的遞送及臨床進(jìn)展》，金斯瑞生物官微，2022-11-7

4、《癌癥疫苗即將問世：能否一針清除癌細(xì)胞？哪些藥企在布局？》，澎湃，2022-10-18

5、《癌癥疫苗8年內(nèi)面世？mRNA強(qiáng)在哪，國內(nèi)藥企回應(yīng)最新進(jìn)展》，新浪財(cái)經(jīng)，2022-10-18

6、《mRNA疫苗行業(yè)分析報(bào)告》，佰傲谷，2022-10-27

7、《國家納米中心王海團(tuán)隊(duì)在腫瘤納米疫苗中取得新突破》，生物世界，2022-11-23

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作者黃仲平

來源于美柏醫(yī)健